Will is een onderscheiden veteraan die 231.000 dollar nodig heeft om de ziekenhuiskosten van zijn vrouw te betalen. Geld wat hij niet heeft en waar hij op een normale manier niet aan kan komen. Het dwingt hem om, tegen beter weten in, de hulp in te roepen van zijn pleegbroer Danny (Jake Gyllenhaal). Deze charismatische beroepscrimineel heeft, naast het feit dat hij Will graag wil helpen, een tweede reden om hem een voorstel te doen. Hij is bezig met de voorbereiding van de grootste bankoverval in de geschiedenis van Los Angeles, met een verwachte buit van $32 miljoen. Omdat het leven van zijn vrouw op het spel staat, kan Will niet weigeren. Maar wat een goed geplande vlekkeloze overval zou moeten zijn loopt verschrikkelijk mis en de wanhopige broers zien zich genoodzaakt een ambulance, met aan boord verpleegkundige Cam Thompson en een zwaar gewonde politieman die vecht voor zijn leven, te kapen in een wanhopige poging te ontsnappen...

Regisseur Michael Bay weet wel hoe je een groots opgezette actiefilm moet maken. Bay is bekend van een meer dan indrukwekkende lijst van grote films in het actie- en rampengenre. Denk even aan Armageddon en, in vergelijking met Ambulance, The Rock en Bad Boys. Dit genre is bij hem in goede handen en dit is dan ook een film waar de fans heel veel kijkplezier aan gaan beleven.