Nadat Imogene Duncan (Kristen Wiig) op een benefietavond tegen wat vriendinnen en kennissen nog op heeft lopen scheppen over haar geweldige relatie met haar Peter, komt diezelfde Peter later die avond in de taxi met de mededeling dat hij haar gaat verlaten. Ze wordt even erna ook nog ontslagen en als ze Peter smeekt haar te komen troosten zet ze een zelfmoordpoging in scene. Daar krijgt ze al snel spijt van. Het is namelijk niet Peter maar een vriendin die haar vindt en voor ze er erg in heeft, ligt ze op de psychiatrische afdeling van het ziekenhuis. Daar krijgt ze bezoek van haar in aller ijl opgetrommelde moeder Zelda (Annette Bening). Die neemt op verzoek van Imogene's arts haar dochter voor 72 uur onder haar hoede en dat veroorzaakt een behoorlijk hysterische reactie, want het botert niet echt tussen moeder en dochter. Bij haar moeder aangekomen, na een tussenstop bij het casino waarbij Zelda haar slapend in de auto achter heeft gelaten, valt Imogene van verrassing in verrassing. Ze krijgt er het één en ander te verwerken, waaronder de kennismaking met het CIA-vriendje van haar moeder, luisterend naar de naam George Bush (Matt Dillon), een relatie met een veel jongere man en het nieuws dat haar dood gewaande vader nog in leven is.

Girl Most Likely begint leuk, maar een echte komedie is het niet. Het is een grappige speelfilm over een zeer onzekere vrouw die in sneltreinvaart een aantal zaken moet verwerken en daar niet echt lekker mee om gaat. Kristen Wiig vult die rol prima in en ze heeft in Bridesmaids al laten zien dat ze dat typetje goed gestalte kan geven, zij het hier op een wat serieuzere manier.