Jessica Thayer (Scarlett Johansson) was ooit een feestbeest, maar als aankomend senator moet deze politica een voorbeeld zijn van verantwoordelijk gedrag en dat doet ze zo goed dat kiezers haar eigenlijk net even te saai vinden. Jessica staat op het punt om te gaan trouwen en om nog een keer flink los te gaan, heeft haar beste vriendin Alice (Jillian Bell) een spectaculair vrijgezellenweekend in Miami in de planning staan. Jessica heeft daar in eerste instantie niet zo heel veel zin in, maar aan de andere kant vindt ze het toch ook wel leuk om Alice, haar vriendinnen Frankie (Ilana Glazer) en Blair (Zoë Kravitz) van de universiteit en haar Australische vriendin Pippa (Kate McKinnon) weer te zien. De vijf dames nemen hun intrek in een prachtige geleende villa aan het strand en het feest kan beginnen. Een mannelijke stripper staat als hoogtepunt in de planning, maar zijn komst zorgt niet direct voor heel veel vertier. Zijn optreden verloopt net even anders dan verwacht en de vijf dames staan ineens voor een probleem dat echt al hun creativiteit vereist...

Girls Night Out begint als een komedie, maar na een half uur krijgt het verhaal een extra dimensie en die ontwikkeling zorgt voor complete chaos die zich het beste laat omschrijven als ‘The Hangover With Bernie'. Daarbij zorgt het voor een element van spanning en misdaad en de dames zijn erg onervaren in het verdoezelen van wat ze gedaan hebben, iets wat voor leuke situaties zorgt waarbij een onverwacht trio met buren Lea en Pietro, leuk gespeeld door Demi Moore en Ty Burrell (Phil Dunphy uit Modern Family), toch zeker het vermelden waard is. Rough Night, de Amerikaanse titel van deze misdaadkomedie, is misschien een betere omschrijving van wat er zich allemaal afspeelt, want het is inderdaad een heftig nachtje wat we hier te zien krijgen.